Die Serie konzentriert sich auf eine geheimnisvolle Frau, deren ganzer Körper von Tätowierungen bedeckt ist. In der ersten Szene wird sie nackt in einer herrenlosen Tasche auf dem Times Square aufgefunden, ohne Erinnerung, wer sie ist, wie sie dort hingelangte und wer ihr ohne ihr Einverständnis die Tätowierungen zugefügt hat. Schon bald wird das FBI herausfinden, dass sich hinter jedem Tattoo ein Fall verbirgt, den es zu lösen gilt, auch, um die Identität der Aufgefundenen zu durchleuchten. Die Unbekannte, die bemerkenswerte Fähigkeiten im Gebrauch von Schusswaffen und im Zweikampf aufweist, wird vom FBI Jane Doe genannt und ins Team integriert. Mit ihrer Hilfe und anhand der in ihren Tattoos enthaltenen verschlüsselten Hinweise gelingt es dem FBI, diverse geplante Terroranschläge zu vereiteln und gefährliche Verbrecher zu verhaften…
