Die Serie handelt von einem Ausbruch, der anschließenden Flucht aus dem Gefängnis Fox River State Penitentiary und dem Kampf gegen eine Organisation von internationalen Konzernen und Regierungen, der Company. Michael Scofield versucht dabei, seinen unschuldig zum Tode verurteilten Bruder Lincoln Burrows aus dem Gefängnis zu befreien.
Lincoln Burrows ist angeklagt, den Mord an Terrence Steadman, dem Bruder der Vizepräsidentin der Vereinigten Staaten, begangen zu haben. Mit stichhaltigen Beweisen wie einem Überwachungsvideo und seinen Fingerabdrücken auf der Tatwaffe wird er wegen schweren Mordes zum Tode durch den elektrischen Stuhl verurteilt, obwohl er immer wieder seine Unschuld beteuert. Die Zeit bis zu seiner Exekution soll er im Fox-River-State-Gefängnis absitzen…
