Sam hat seinem alten Leben als Jäger schon seit einer Weile abgeschworen und lebt nun zusammen mit seiner Freundin Jessica ein ruhiges Leben als Jurastudent. Als eines Tages Dean auftaucht und ihn bei der Suche nach ihrem Vater, der seit ein paar Wochen verschwunden ist, um Hilfe bittet, erklärt er sich bereit, ein weiteres Mal mit seinem Bruder loszuziehen. Bei Sams Rückkehr nach ein paar Tagen ergebnisloser Suche muss er mit ansehen, wie Jessica von demselben Dämon getötet wird, der schon seine Mutter, Mary Winchester, auf dem Gewissen hat. Von Rachsucht ergriffen, macht sich Sam mit seinem Bruder auf, ihren Vater aufzuspüren und mit ihm den gelbäugigen Dämon (Dämonen haben in der Serie normalerweise schwarze bzw. rote Augen), der Jessica und seine Mutter umgebracht hat, zu töten.
Da Dean Angst vor dem Fliegen hat, fährt er auch sehr lange Strecken in seinem Auto, einem 1967er Chevrolet Impala. Überall in den Vereinigten Staaten jagen und eliminieren sie immer wieder übernatürliche Erscheinungen wie Dämonen oder Geister. Bei dem Besiegen der bösen, übernatürlichen (engl. supernatural) Mächte hilft ihnen das Tagebuchs ihres Vaters, in dem dieser viele Informationen zu deren Vernichtung gesammelt hat…