Die Haupthandlung jeder Episode befasst sich mit der Ergreifung Krimineller auf Raymond „Red“ Reddingtons „Blacklist“. Reddington ist ein ehemaliger Regierungsagent und mittlerweile der meistgesuchte Schwerverbrecher der Welt. Im Gegenzug zur Auslieferung der Kriminellen verlangt Reddington die Zusammenarbeit mit der FBI-Agentin Elizabeth „Liz“ Keen. Gleichzeitig wird in Nebenhandlungen die Vergangenheit von Reddington und Liz beleuchtet und inwiefern ihre Schicksale miteinander verknüpft sind.
